Passaram seis anos após os incidentes de “Deadpool 2”. Wade Wilson leva uma vida tranquila e deixou para trás o trabalho de mercenário até ser arrastado para uma nova missão pelo Agente Paradox, da organização exterior ao tempo e ao espaço, que monitoriza a linha cronológica.
Com o universo em que habita em risco de extinção, um relutante Wilson associa-se a um ainda mais relutante Wolverine numa missão capaz de alterar a história do Universo Cinematográfico Marvel.
O inimigo comum é Cassandra Nova, a maléfica irmã gémea do Professor Charles Xavier, que representa uma ameaça para o multiverso.
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